Tế bào NK rất cần thiết cho khả năng miễn dịch chống ung thư. Sự hiện diện của nhiều yếu tố ức chế trong TME đã được chứng minh là ức chế chức năng của tế bào NK. Ngoài ra, các đặc điểm sinh học của tế bào NK và các kỹ thuật sửa đổi để cải thiện hiệu quả của liệu pháp tế bào NK được thảo luận rộng rãi. Các thử nghiệm lâm sàng sử dụng liệu pháp tế bào NK đơn lẻ hoặc kết hợp với các phương pháp khác để điều trị bệnh nhân ung thư đang được tiến hành và cho thấy hiệu quả điều trị đầy hứa hẹn.
1.Liệu pháp truyền tế bào NK đồng loại
Việc truyền tế bào NK tự thân được coi là một phương pháp khả thi, do sự tiện lợi của việc tìm nguồn tế bào NK, không yêu cầu ức chế miễn dịch và nguy cơ mắc bệnh ghép chống vật chủ thấp. Tuy nhiên, số lượng tế bào NK lưu hành tăng lên trong máu ngoại vi không tạo ra phản ứng điều trị mong đợi, có lẽ là do ức chế các phân tử HLA tự thân. Ngoài ra, so với tế bào NK đồng loại, tế bào NK tự thân thường được lấy từ những bệnh nhân được điều trị trước nhiều với hiệu quả mở rộng và độc tính tế bào hạn chế. Do đó, những hạn chế này hạn chế việc tiếp tục khám phá các dịch truyền tế bào NK tự thân.
Trong liệu pháp truyền tế bào NK đồng loại, sự không phù hợp giữa các KIR ức chế được biểu hiện trên tế bào NK của người hiến tặng và các phối tử HLA của người nhận kích hoạt phản ứng dị ứng của tế bào NK. Để tránh tình trạng người nhận từ chối miễn dịch các tế bào NK đồng loại, cần phải dùng hóa trị liệu không gây suy tủy trước khi chuyển giao nuôi cấy. Nghiên cứu đã chỉ ra rằng bệnh nhân AML được truyền tế bào NK đồng loại sau khi dùng cyclophosphamide và fludarabine liều cao sẽ đạt được tình trạng thuyên giảm hoàn toàn. Đáng chú ý, phương pháp điều trị làm suy giảm lympho góp phần làm tăng đáng kể nồng độ IL-15 nội sinh cần thiết cho sự phát triển và tồn tại của tế bào NK của người hiến tặng .
2. Cytokine tăng cường hoạt động của tế bào NK trong cơ thể sống
Cytokine có tác dụng điều hòa miễn dịch là cần thiết để duy trì sự sống còn, tăng sinh và trưởng thành của tế bào NK. Các cytokine này bao gồm IL-2, IL-15, IL-12, IL-21 và IL-18; IL-2 và IL-15 là những cytokine được nghiên cứu rộng rãi nhất. Chúng cần thiết cho độc tính tế bào do NKG2D trung gian và tiết IFN-γ; do đó, chúng được sử dụng rộng rãi như các chất ủ trước khi truyền tế bào NK hoặc như các tác nhân truyền. Mặc dù có những lo ngại về hiệu quả và tính an toàn, nhiều giải pháp khác nhau đang được nghiên cứu để tối ưu hóa hiệu quả điều trị.
2.1. Điều trị bằng cytokine dựa trên IL-2
IL-2 là cytokine đầu tiên được chấp thuận sử dụng cho bệnh nhân do khả năng đầy hứa hẹn của nó trong việc kích hoạt khả năng miễn dịch chống ung thư và kích thích sản xuất các tế bào sát thủ được kích hoạt bởi lymphokine. Tuy nhiên, hiệu quả điều trị bị hạn chế do thụ thể có ái lực cao IL-2Rα (CD25), được biểu hiện cạnh tranh trên các tế bào Treg và các tác dụng phụ nghiêm trọng được quan sát thấy do kích hoạt các tế bào nội mô mạch máu. Do đó, cần phải giải quyết những thiếu sót này để cải thiện liệu pháp IL-2. Các nhà nghiên cứu đã thiết kế một dạng đột biến của IL-2 được gọi là “siêu 2” có ái lực liên kết tăng lên đối với IL-2Rβ, giúp tránh sự can thiệp của các tế bào Treg và gây ra sự mở rộng vượt trội cũng như cải thiện hoạt động chống ung thư của các tế bào NK . Xét đến việc các đột biến IL-2 tăng cường IL-2Rβ không thể chặn hoàn toàn sự liên kết giữa Treg và IL-2, các nhà nghiên cứu đã thiết kế một protein hợp nhất IL-2 kết hợp protein phức hợp tương thích mô chính loại I của orthopoxvirus phối tử NKG2D có ái lực cao (OMCP) với các đột biến IL-2, làm giảm ái lực đối với IL-2Rα. Protein hợp nhất này kích hoạt chọn lọc các tế bào mang NKG2D thay vì các tế bào mang IL2 Rα, không chỉ thúc đẩy sự mở rộng và hoạt hóa của các tế bào NK mà còn tránh được các tác dụng phụ có hại do các tế bào Treg mở rộng gây ra .
Ngoài liệu pháp đơn trị, các liệu pháp IL-2 tối ưu kết hợp với liệu pháp truyền tế bào NK đang được nghiên cứu để kích thích hoạt động của tế bào NK trong cơ thể sống. Trong một thử nghiệm lâm sàng, protein hợp nhất độc tố bạch hầu-IL-2 (IL2DT) trong truyền tế bào NK nuôi cấy để điều trị bệnh nhân AML đã loại bỏ tế bào Treg và cho thấy hiệu quả lâm sàng được cải thiện .
2.2. Điều trị bằng cytokine dựa trên IL-15
IL-15 được coi là một cytokine quan trọng để duy trì sự tăng sinh, trưởng thành và hoạt hóa chức năng của tế bào NK. Dựa trên khả năng chống ung thư và kích thích miễn dịch, IL-15 tái tổ hợp (rIL-15) đã được chấp thuận để thử nghiệm trong các thử nghiệm giai đoạn I điều trị khối u rắn kháng thuốc thông qua đường tiêm tĩnh mạch hoặc dưới da. Nếu không có tình trạng suy giảm lympho trước đó, liệu pháp đơn trị rIL-15 có thể được sử dụng một cách an toàn và có thể gây ra sự gia tăng đáng kể các tế bào NK và T CD8+ lưu hành; tuy nhiên, không quan sát thấy phản ứng khách quan nào. Những kết quả này có thể được giải thích bởi thực tế là bệnh nhân trong các thử nghiệm lâm sàng đã được xử lý trước rất nhiều và hầu hết các tế bào NK được khuếch đại đều ít gây độc tế bào hơn . Do đó, cần có các phương pháp tiếp cận hiệu quả để tăng cường hoạt tính sinh học và khả năng tồn tại của IL-15.
IL-15 dị hợp tử (hetIL-15) bao gồm IL-15 và IL-15Rα, có thời gian bán hủy kéo dài và hoạt tính sinh học vượt trội, tạo ra sự tồn tại và mở rộng mạnh hơn của tế bào T NK và CD8+ so với rIL-15 . Trong trường hợp không có sự suy giảm lympho, việc sử dụng hetIL-15 làm tăng sự xâm nhập của tế bào T và tế bào NK vào khối u và cải thiện kết quả điều trị ở các mô hình chuột khối u rắn. Một phương pháp mới khác có tên là N-803, một siêu chất chủ vận IL-15, bao gồm một đột biến IL-15 (N72D) liên kết với protein hợp nhất IL-15Rα-IgG1-Fc. Đột biến này làm tăng ái lực liên kết của IL-15 với IL-15Rβ và cung cấp sự gia tăng hoạt tính sinh học gần gấp 30 lần so với IL-15. Phần Fc kéo dài thời gian bán hủy và tạo ra các tác dụng miễn dịch mạnh hơn của chất chủ vận trong cơ thể sống . Liệu pháp N-803 đã được chứng minh là có hiệu quả trong việc làm giảm sự tiến triển của ung thư và cải thiện khả năng sống sót ở một số mô hình chuột và cũng đang được thử nghiệm trong nhiều thử nghiệm lâm sàng . Trong thử nghiệm giai đoạn Ib, những bệnh nhân mắc ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC) đã được điều trị bằng N-803 kết hợp với chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch, cho thấy tính an toàn và hoạt động lâm sàng đầy hứa hẹn . Một thử nghiệm khác cho thấy N-803 kết hợp với mAb kháng CD20 làm tăng độc tính tế bào NK khi xem xét ADCC, dẫn đến tỷ lệ sống sót cao hơn . Các thử nghiệm này minh họa cho hiệu quả của việc cải thiện hoạt động của tế bào NK theo những cách khác nhau.
Kết luận
Tế bào NK, là tế bào điều hòa miễn dịch quan trọng, đóng vai trò thiết yếu trong giám sát miễn dịch ung thư. Tuy nhiên, chức năng và đặc điểm của tế bào NK bị suy yếu hoặc biến đổi trong quá trình tiến triển của ung thư. Tế bào NK bị ức chế chức năng trong TME do nhiều yếu tố ức chế miễn dịch, đặc biệt là TGFβ. Do đó, ngày càng có nhiều nghiên cứu được tiến hành để tăng cường chức năng chống ung thư của tế bào NK thông qua cytokine và kháng thể chặn. Những hạn chế về mặt kỹ thuật cản trở sự phát triển của liệu pháp tế bào NK. Tuy nhiên, sự tiến bộ về công nghệ đã tạo điều kiện thuận lợi cho việc tạo ra, mở rộng và biến đổi gen của tế bào NK ngoài cơ thể sống, do đó tăng cường các đặc tính chống ung thư của liệu pháp tế bào NK. Hiệu quả điều trị của liệu pháp tế bào NK đơn lẻ hoặc kết hợp với các tác nhân khác đã được chứng minh rộng rãi trong nhiều thử nghiệm lâm sàng và các nghiên cứu tiền lâm sàng khác đang được tiến hành. Do đó, có lý do để tin rằng liệu pháp tế bào NK có thể là một lựa chọn điều trị ung thư đầy hứa hẹn.